ビソプロロール (Bisoprolol) の効果・副作用・体験談

一般的名称： ;

効能又は効果

・ 本態性高血圧症(軽症〜中等症)

・ 狭心症

・ 心室性期外収縮

・ 次の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、ジギタリス製剤等の基礎治療を受けている患者

虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全

・ 頻脈性心房細動

＜参考＞

関連する疾病:

本態性高脂血症, 本態性高血圧症, 本態性低血圧症, 徐脈性心房細動, 頻脈性心房細動, 心室期外収縮, 虚血性心筋症, 虚血性心疾患, 慢性心不全, 高血圧症, 期外収縮, 心筋虚血, 心筋不全, 心筋疾患, 心房細動, 狭心症, 心筋症, 心不全, 心疾患, 血虚

用法及び用量

1.
本態性高血圧症(軽症〜中等症)、狭心症、心室性期外収縮

通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、5mgを1日1回経口投与する。

なお、年齢、症状により適宜増減する。

2.
虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全

通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、1日1回0.625mg経口投与から開始する。1日1回0.625mgの用量で2週間以上経口投与し、忍容性がある場合には、1日1回1.25mgに増量する。その後忍容性がある場合には、4週間以上の間隔で忍容性をみながら段階的に増量し、忍容性がない場合は減量する。用量の増減は1回投与量を0.625、1.25、2.5、3.75又は5mgとして必ず段階的に行い、いずれの用量においても、1日1回経口投与とする。通常、維持量として1日1回1.25〜5mgを経口投与する。

なお、年齢、症状により、開始用量は更に低用量に、増量幅は更に小さくしてもよい。また、患者の本剤に対する反応性により、維持量は適宜増減するが、最高投与量は1日1回5mgを超えないこと。

3.
頻脈性心房細動

通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、1日1回2.5mg経口投与から開始し、効果が不十分な場合には1日1回5mgに増量する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日1回5mgを超えないこと。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.

褐色細胞腫の患者では、本剤の単独投与により急激に血圧が上昇することがあるので、α遮断剤で初期治療を行った後に本剤を投与し、常にα遮断剤を併用すること。

2.

慢性心不全を合併する本態性高血圧症、狭心症の患者、心室性期外収縮又は頻脈性心房細動のある患者では、慢性心不全の用法・用量に従うこと。

3.

慢性心不全の場合

(1)

慢性心不全患者に投与する場合には、
必ず1日1回0.625mg又は更に低用量から開始し、忍容性を基に
患者毎に維持量を設定すること。〔「その他の注意」の項参照〕

(2)

本剤の
投与初期及び増量時は、心不全の悪化、浮腫、体重増加、めまい、低血圧、徐脈、血糖値の変動及び腎機能の悪化が起こりやすいので、
観察を十分に行い、忍容性を確認すること。

(3)

本剤の投与初期又は増量時における心不全や体液貯留の悪化(浮腫、体重増加等)を防ぐため、本剤の
投与前に体液貯留の治療を十分に行うこと。心不全や体液貯留の悪化(浮腫、体重増加等)がみられ、利尿薬増量で改善がみられない場合には本剤を減量又は中止すること。低血圧、めまいなどの症状がみられ、アンジオテンシン変換酵素阻害薬や利尿薬の減量により改善しない場合には本剤を減量すること。高度な徐脈を来たした場合には、本剤を減量すること。また、これら症状が安定化するまで本剤を増量しないこと。

(4)

本剤の投与を急に中止した場合、心不全が一過性に悪化するおそれがあるので、
本剤を中止する場合には、急に投与を中止せず、原則として
徐々に減量し中止すること。

(5)

2週間以上休薬した後、投与を再開する場合には、「用法・用量」の項に従って、
低用量から開始し、段階的に増量すること。

4.

頻脈性心房細動を合併する本態性高血圧症、狭心症の患者又は心室性期外収縮のある患者に投与する場合、頻脈性心房細動の用法・用量は1日1回2.5mgから開始することに留意した上で、各疾患の指標となる血圧や心拍数、症状等に応じ、開始用量を設定すること。

一般的名称： ;

臨床成績

1.
臨床効果

(1) 本態性高血圧症、狭心症、心室性期外収縮に対して、二重盲検比較試験を含む臨床試験で本剤の有用性が認められた。(表1参照)

(2)
頻脈性心房細動

慢性(持続性・永続性)心房細動患者を対象に、本剤2.5mg/日を2週間投与(第1期：非盲検・非対照)、その後、増量が必要と判断された被験者に対し本剤2.5mg/日、5mg/日のいずれかに割付け、更に2週間投与した(第2期：ランダム化・二重盲検・並行群間比較)。

本剤2.5mg/日において、第1期終了時の24時間ホルター心電図の平均心拍数(Mean±SD)は、投与開始前と比較して有意な低下が見られた。増量が必要と判断された被験者の治療期間(第1期及び第2期)における本剤5mg/日投与群の24時間ホルター心電図の平均心拍数は、第1期投与開始前と比較して第2期終了時では有意な低下が見られた。

24時間ホルター心電図の平均心拍数と変化量：第1期2.5mg/日投与

(表2参照)

増量が必要と判断された被験者における24時間ホルター心電図の平均心拍数と変化量：2.5mg/日継続投与(第1期，第2期ともに2.5mg/日投与)， 5mg/日投与(第1期2.5mg/日，第2期5mg/日投与)

(表3参照)

2.
高齢者への投与

使用成績調査8,818例中、65歳以上の高齢者における副作用発現率は3.29%(97/2951)であり、成人(15歳以上〜65歳未満)のそれは2.02%(118/5848)であった。

表1

疾患名	有効率(有効以上症例数/症例数)
本態性高血圧症	72.6%(316/435)
狭心症(労作性・労作兼安静)	70.9%(139/196)
心室性期外収縮	53.3%(73/137)

 

表2

	n	平均心拍数(Mean±SD)
登録時	74	94.6±14.0拍/分
第1期終了時	74	82.4±12.4拍/分
変化量	74	-12.2±9.1拍/分(p＜0.001 paired t検定)

 

表3

	平均心拍数(Mean±SD) 2.5mg/日継続投与 (n=24)	平均心拍数(Mean±SD) 5mg/日継続投与 (n=24)
登録時	97.9±12.9拍/分	99.8±16.8拍/分
第1期終了 (割付)時	87.3±13.3拍/分	85.1±12.1拍/分
第2期終了時	86.5±11.2拍/分	82.5±10.7拍/分
登録時から第 2期終了時ま での変化量	-11.4±7.4拍/分 (p＜0.001 paired t検定)	-17.3±12.9拍/分 (p＜0.001 paired t検定)
登録時から第 2期終了時ま での変化量	LSmeanに基づく投与群間差の推定値(95% CI)： -5.0(-9.5〜-0.4)拍/分	LSmeanに基づく投与群間差の推定値(95% CI)： -5.0(-9.5〜-0.4)拍/分
第1期終了(割 付)時から第 2期終了時ま での変化量	-0.8±6.6拍/分 (p=0. 565 paired t検定)	-2.6±6.0拍/分 (p=0.045 paired t検定)

 

一般的名称： ;

副作用

副作用等発現状況の概要

本態性高血圧症、狭心症、心室性期外収縮

臨床試験(承認時まで)：

総症例数969例中、副作用が報告されたのは99例(10.22%)であり、その主なものは、徐脈15例(1.55%)、心胸比増大14例(1.44%)、倦怠感12例(1.24%)、ふらつき9例(0.93%)、めまい7例(0.72%)等であった。また、主な臨床検査値異常変動は、AST(GOT)上昇15例(1.55%)、ALT(GPT)上昇13例(1.34%)等であった。

使用成績調査(再審査期間終了時)：

総症例数8,818例中、副作用が報告されたのは215例(2.44%)であり、その主なものは、徐脈84例(0.95%)、めまい13例(0.15%)、浮腫11例(0.12%)、房室ブロック10例(0.11%)等であった。

慢性心不全

臨床試験（承認時まで）：

＜国内臨床試験＞(プラセボ対照二重盲検比較試験)

国内の臨床試験では、総症例数100例中、副作用が報告されたのは57例(57.0%)であった(平均投与期間約543日(ブラインド期間))。その主なものは、倦怠感10例(10.0%)、浮動性めまい9例(9.0%)、AST(GOT)上昇9例(9.0%)、ALT(GPT)上昇8例(8.0%)、心不全7例(7.0%)、体位性めまい7例(7.0%)等であった。

＜海外臨床試験＞(プラセボ対照二重盲検比較試験)

欧州で実施された中等症〜重症の慢性心不全患者を対象とした第III相試験(CIBIS II)において、本剤1.25〜10mgを投与された1,328例中に報告された主な副作用は、心不全207例(15.6%)、徐脈200例(15.1%)、浮動性めまい171例(12.9%)、呼吸困難162例(12.2%)、低血圧146例(11.0%)、疲労116例(8.7%)等であった。

頻脈性心房細動

臨床試験(承認時まで)：

総症例数78例中、副作用が報告されたのは9例(11.5%)であり、その内訳は、γ-GTP上昇2例(2.6%)、肝機能検査値異常2例(2.6%)、心室性期外収縮1例(1.3%)、頭痛1例(1.3%)、腹部不快感1例(1.3%)、尿中ブドウ糖陽性1例(1.3%)、頻尿1例(1.3%)であった。

重大な副作用

心不全(高血圧症等の場合：0.1%未満、慢性心不全の場合：7.0%)
、完全房室ブロック、高度徐脈、洞不全症候群(高血圧症等の場合：0.1%未満、慢性心不全の場合：頻度不明)があらわれることがあるので、心機能検査を定期的に行い、このような副作用が発現した場合には減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

その他の副作用

＜本態性高血圧症、狭心症、心室性期外収縮、頻脈性心房細動＞

1.
循環器

0.1〜5%未満

徐脈、心胸比増大、房室ブロック、低血圧

2.
循環器

0.1%未満

動悸、心房細動、心室性期外収縮、胸痛

3.
精神神経系

0.1〜5%未満

頭痛・頭重感、めまい、ふらつき

4.
精神神経系

0.1%未満

立ちくらみ、眠気、不眠、悪夢

5.
消化器

0.1%未満

悪心、嘔吐、胃部不快感、腹部不快感、食欲不振、下痢

6.
肝臓

0.1〜5%未満

AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇

7.
肝臓

0.1%未満

ビリルビン、LDH、Al-P、γ-GTPの上昇

8.
肝臓

頻度不明

肝腫大

9.
腎臓・泌尿器

0.1%未満

尿酸、クレアチニン、BUNの上昇、尿糖、頻尿

10.
呼吸器

0.1%未満

呼吸困難、気管支痙れん

11.
過敏症

0.1%未満

発疹、皮膚そう痒感

12.
眼

頻度不明

霧視、涙液分泌減少

13.
その他

0.1〜5%未満

けん怠感、浮腫

14.
その他

0.1%未満

脱力感、気分不快感、疲労感、四肢冷感、悪寒、しびれ感、血清脂質の上昇、CK(CPK)の上昇

15.
その他

頻度不明

糖尿病増悪

＜慢性心不全＞

1.
循環器

5%以上

徐脈

2.
循環器

0.1〜5%未満

心胸比増大、房室ブロック、低血圧、動悸、胸痛

3.
循環器

頻度不明

心房細動、心室性期外収縮

4.
精神神経系

5%以上

めまい、立ちくらみ

5.
精神神経系

0.1〜5%未満

頭痛・頭重感、ふらつき、眠気、不眠

6.
精神神経系

頻度不明

悪夢

7.
消化器

0.1〜5%未満

悪心、腹部不快感、食欲不振

8.
消化器

頻度不明

嘔吐、胃部不快感、下痢

9.
肝臓

5%以上

AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇

10.
肝臓

0.1〜5%未満

肝腫大、ビリルビン、LDH、Al-P、γ-GTPの上昇

11.
腎臓・泌尿器

5%以上

尿酸、クレアチニンの上昇

12.
腎臓・泌尿器

0.1〜5%未満

BUNの上昇、尿糖、頻尿

13.
呼吸器

5%以上

呼吸困難

14.
呼吸器

頻度不明

気管支痙れん

15.
過敏症

0.1〜5%未満

発疹

16.
過敏症

頻度不明

皮膚そう痒感

17.
眼

0.1〜5%未満

霧視

18.
眼

頻度不明

涙液分泌減少

19.
その他

5%以上

倦怠感、浮腫、血清脂質の上昇

20.
その他

0.1〜5%未満

脱力感、気分不快感、疲労感、四肢冷感、しびれ感、CK(CPK)の上昇、糖尿病増悪

21.
その他

頻度不明

悪寒

副作用が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

注1）発現頻度は本態性高血圧症、狭心症、心室性期外収縮の国内臨床試験、市販後調査及び頻脈性心房細動の国内臨床試験の結果をあわせて算出した。自発報告及び慢性心不全の国内臨床試験のみでみられた副作用は頻度不明とした。

注2）発現頻度は慢性心不全の国内臨床試験より算出し、本態性高血圧症、狭心症、心室性期外収縮、頻脈性心房細動の国内臨床試験、市販後調査及び自発報告のみでみられた副作用は頻度不明とした。

一般的名称： ;

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱、容器に使用期限を表示

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱、容器に使用期限を表示

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱、容器に使用期限を表示

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1.

気管支喘息、気管支痙れんのおそれのある患者〔気管支を収縮させ、症状を発現させるおそれがある。〕

2.

特発性低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者〔低血糖の前駆症状である頻脈等の交感神経系反応をマスクしやすいので血糖値に注意すること。〕

3.

甲状腺中毒症の患者〔頻脈等の中毒症状をマスクすることがある。（「重要な基本的注意」の項参照）〕

4.

重篤な肝、腎機能障害のある患者〔薬物の代謝・排泄が遅延し、作用が増強するおそれがある。〕

5.

末梢循環障害のある患者(レイノー症候群、間欠性跛行症等)〔末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。〕

6.

徐脈、房室ブロック(I度)のある患者〔心刺激伝導系を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。〕

7.

過度に血圧の低い患者〔血圧を更に低下させるおそれがある。〕

8.

異型狭心症の患者〔症状を悪化させるおそれがある。〕

9.

乾癬の患者又は乾癬の既往のある患者〔症状を悪化又は誘発させるおそれがある。〕

10.

高齢者〔「高齢者への投与」の項参照〕

重要な基本的注意

1.

投与が
長期にわたる場合は、心機能検査(脈拍、血圧、心電図、X線等)を定期的に行うこと。
徐脈又は
低血圧の症状があらわれた場合には減量又は投与を中止すること。また、必要に応じアトロピンを使用すること。なお、肝機能、腎機能、血液像等に注意すること。

2.

類似化合物(プロプラノロール塩酸塩)使用中の
狭心症患者で急に投与を中止したとき、症状が悪化したり、
心筋梗塞を起こした症例が報告されているので、休薬を要する場合は
徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないよう注意すること。狭心症以外の適用、例えば不整脈で投与する場合でも、特に高齢者においては同様の注意をすること。

3.

甲状腺中毒症の患者では急に投与を中止すると、症状を悪化させることがあるので、休薬を要する場合には
徐々に減量し、観察を十分に行うこと。

4.

手術前48時間は投与しないことが望ましい。

5.

めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、本剤投与中の患者(特に投与初期)には
自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

6.

頻脈性心房細動の場合

心不全を合併する頻脈性心房細動患者では本剤投与により心不全の症状を悪化させる可能性があるので、心機能検査を行う等、観察を十分に行うこと。

7.

慢性心不全の場合

・ 慢性心不全患者に投与する場合には、本剤の
投与初期及び増量時は、
入院下で投与することが望ましい。

・
重症慢性心不全患者に対する本剤の投与では特に慎重な管理を要するので、
投与初期及び増量時は
入院下で投与すること。

高齢者への投与

高齢者には、次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

(1)

高齢者では一般に過度の降圧は好ましくないとされている。〔脳梗塞等がおこるおそれがある。〕

(2)

高齢者では徐脈等の心拍数・心リズム障害があらわれやすいので、このような症状があらわれた場合には減量又は投与を中止すること。

(3)

休薬を要する場合は、徐々に減量する。〔「重要な基本的注意」の項参照〕

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.

妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。〔動物実験(ラット)で胎児毒性(致死、発育抑制)及び新生児毒性(発育毒性等)が報告されている。〕

2.

投与中は授乳を避けさせること。〔動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている。〕

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。〔PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。〕

その他の注意

1.

β遮断剤服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシー反応がより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療では効果が得られない場合がある。

2.

日本人慢性心不全患者を対象に、承認用法・用量とは異なる用量調節方法(1日1回0.625、1.25、2.5又は5mgの段階で用量を増減)で実施されたプラセボ対照二重盲検比較試験では、主要評価項目である「心血管系の原因による死亡又は心不全悪化による入院」において本剤のプラセボに対する優越性は示されなかった［イベント発現例数：本剤群13/100例、プラセボ群14/100例、ハザード比(95%信頼区間)：0.93(0.44-1.97)］。このうち「心不全悪化による入院」は本剤群12例、プラセボ群9例、「心血管系の原因による死亡」は本剤群1例、プラセボ群5例であった。